NEJM：银屑病新药Bimukizumab三期临床结果获积极评价
银屑病俗称“牛皮癣”，是一种慢性、复发性、炎症性的自身免疫疾病。斑块型银屑病属于银屑病的一种，临床表现为界限清楚的斑块，覆盖有细薄鳞屑，有时伴有瘙痒，一般不会自动消退。目前临床上针对斑块型银屑病的治疗常采用糖皮质激素类的外用药膏，但疗效一般且治愈率很低。近年来生物技术的飞速发展为银屑病带来新兴的靶点，如IL17和IL23。
截至目前，临床获批用于治疗中度至重度斑块型银屑病的明星产品主要有乌司奴单抗（Ustekinumab, IL23和IL12抑制剂）、阿达木单抗（Adalimumab, TNF抑制剂）以及苏金单抗（Secukinumab, IL17A抑制剂）。
而近期UCB的一款新型特异性双抗Bimekizumab（选择性抑制IL17A和IL17F）的疗效备受关注。IL17A在斑块状银屑病、银屑病关节炎以及强直性脊柱炎的发病机理中都已被证实具有关键作用，而IL17F与IL17A具有叠加的生物学特性，并且独立驱动炎症反应。因此，双向抑制两种关键因子的Bimekizumab被认为更具有治疗潜力。
UCB前期两项三期BE VIVID 和BE READY 已证明Bimekizumab相比乌司奴单抗的非劣效性。近日，UCB又公布了Bimekizumab与阿达木单抗，苏金单抗在中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性对比的积极结果（BE SURE和BE RADIANT）。
BE READY和BE VIVID研究旨在评估Bimekizumab在中重度慢性斑块型银屑病成人患者中分别相比安慰剂和乌司奴单抗的疗效和安全性。
两项研究主要终点均为银屑病面积和严重程度指数（PASI指数，得分越高表示疾病越严重）至少改善90％，以及研究者总体评估量表评分降为0或1（IGA， 0或1表示皮损完全清除或几乎清除）。
早期在今年2月份，UCB已在《Lancet》同时发表两项三期的阳性数据。数据表明与接受安慰剂或强生的乌司奴单抗治疗的患者相比，接受Bimekizumab的患者获得了更优的PASI 90响应和皮损清除水平。BE VIVID试验中，早在治疗第4周，治疗组就有77%的患者达到PASI 75缓解，而乌司奴单抗组仅有15%。到达主要终点第16周时，治疗组在PASI 90和PASI 100终点分别达到了85%和59%，而乌司奴单抗组分别为50%和21%。
从这两项关键性三期实验可以看到，Bimekizumab的疗效毋庸置疑，更加突出的是，治疗组实现了快速反应，第4周即可看到显著效果。
图1 BE VIVID主要和关键次要疗效终点
2021年4月23日，UCB在新英格兰杂志上公布了其三期BE SURE和BE RADIANT临床实验的最新结果，分别与阿达木单抗和苏金单抗进行中重度银屑病的疗效对比。
BE SURE以1：1：1的比例随机分配中重度斑块状银屑病患者：
（1）每4周接受320 mg剂量的Bimekizumab皮下注射治疗，持续56周；
（2）每4周接受320mg剂量的Bimekizumab皮下注射治疗，持续16周，然后每8周一次，持续16至56周；
（3）皮下注射阿达木单抗，剂量为每2周40 mg，持续24周，其次是Bimekizumab，每4周剂量为320 mg，至第56周。
主要疗效终点与BE VIVID和 BE READY一致，以PASI 90缓解和IGA降为0或1来衡量。
研究入选了478例患者，平均年龄为44.9岁，基线时的PASI平均得分为19.8。在第16周时，接受Bimekizumab（两个剂量组合计）的319名患者中的275名（86.2％）和接受阿达木单抗的159名患者中的75名（47.2％）有PASI 90响应。在IGA得分评估中，319位接受Bimekizumab的患者中有272位（85.3％）的IGA得分为0或1，而接受阿达木单抗的159位患者中仅有91位（57.2％）的IGA得分为0或1。
Bimekizumab 320mg every 4 weeks (n=319) | 阿达木单抗 40mg every 2 weeks (n=159) | Risk difference (95% CI) | |
PASI 90 at week 16 | 275 (86.2％) | 75 (47.2％) | 39.3 (30.9-47.7) |
IGA response at week 16 | 272 (85.3％) | 91 (57.2％) | 28.2 (19.7-36.7) |
表格1 BE SURE首要终点
在这项为期56周的试验中，Bimekizumab至第16周在减轻斑块状银屑病症状方面表现出与阿达木单抗的优效性，但口腔念珠菌病和腹泻的发生频率较高相关。为与其他治疗药物对比，Bimekizumab在斑块状银屑病中的疗效和安全性需要更长期和大规模的试验验证。
BE RADIENT为头对头对比，以1：1的比例随机分配中重度斑块状银屑病患者：
（1）每4周接受320 mg剂量的Bimekizumab，持续16周；
（2）每周接受320mg剂量的苏金单抗，持续4周，然后每4周一次，至48周；
至第16周，接受Bimekizumab的患者以1:2再次分为每4周或每8周的维持治疗。
Bimekizumab (n=373) | Secukinumab (n=370) | Risk difference (95% CI) | |
PASI 90 at week 16 | 230 (61.7％) | 181 (48.9％) | 12.7 (5.8-19.6) |
PASI 100 at week 48 | 250 (67.0％) | 171 (46.2％) | 20.9 (14.1-27.7) |
表格2 BE RADIANT主要疗效终点
同样的，Bimekizumab在疗效评价中表现出优效性，但口腔念珠菌的发生比率显著高于苏金单抗（19.3% vs 3.0%）。
综合四项3期结果，Bimekizumab已被证实优于乌司奴单抗，阿达木单抗，和苏金单抗。
2021年4月23日，UCB官网宣布其将在4月23日至25日的美国皮肤病学会虚拟会议体验2021（AAD VMX）上发表11篇电子摘要，包括三项3期（BE VIVID, BE READY和BE SURE）的汇总结果，以及BE SURE中阿达木转换治疗的患者的疗效评估，各组生活质量评估。另外，还将口头报告3b期 BE RADIANT试验，评估Bimekizumab与苏金单抗相比在中重度斑块状银屑病治疗中的疗效和安全性。
2020年底，FDA和EMA也分别宣布已接受Bimekizumab治疗中重度斑块状银屑病的生物制剂许可申请和上市许可申请，预计该产品的上市指日可待。
凭借优异的三期表现，Bimekizumab必定将瓜分银屑病的市场份额，但其进入市场的时间相比其他药物较为滞后，是否能成功逆袭仍有不确定性，同时，其较高副作用口腔念珠菌病的发生也是一不利因素。
参考资料：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102388?query=featured_home
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102383
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00125-2/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00126-4/fulltext
https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/UCB-to-Present-12-Abstracts-on-Bimekizumab-at-AAD-VMX-2021
https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/The-New-England-Journal-of-Medicine-Publishes-Results-from-Two-Bimekizumab-Phase-3-Studies-in-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis
https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/The-Lancet-Publishes-Two-Phase-3-Studies-Detailing-Bimekizumab-Data-in-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis
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